本文转自【逻辑神经科学】

当前社会经济、医疗、科技进步带来的红利，使世界范围内人均预期寿命不断延长。据联合国预测，到2050年，全球将有约1/6人口超过65岁，越来越多的人面临衰老（Aging），健康长寿成为亟待解决的社会问题[1，2]。我国在《中国衰老与抗衰老专家共识（2019年）》中提出：通过综合使用各种生物技术、健康产品及药物延长健康寿命的抗衰老（Anti-aging，延缓衰老）总目标[3]。大脑作为人体代谢率最高的器官之一，脑衰老是机体衰退过程中最早、最重要的表现之一[4]。脑衰老会损害认知功能和行为，导致包括阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等在内的一系列神经退行性疾病，给家庭和社会带来了沉重的经济负担，同时也给医疗系统带来了极大的挑战[5]。开展脑衰老机制研究，探寻可能的抗衰老手段，对延缓脑衰老进程、减缓或预防神经退行性疾病发展具有重要的临床价值与社会意义。

利用脑衰老模型及临床样本筛选合适的生物标志物是脑衰老机制研究中的重要一环。中国衰老标志物研究联合体（Aging Biomarker Consortium, ABC）提出了衰老生物标志物的三个基本特征：特异性（能反映衰老程度和速度）、系统性（可反映特定组织系统或整个机体的变化）和实用性（可应用于临床实践）[6]。溶酶体含有大量组织蛋白酶，参与细胞免疫、营养感知、清除受损细胞组分、降解生物大分子等诸多细胞活动。因此，溶酶体本身的损伤及活性下降，在衰老和疾病中扮演着重要角色，而其中的组织蛋白酶则潜在参与衰老及相关疾病进程。组织蛋白酶S（Cathepsin S，CTSS）作为半胱氨酸组织蛋白酶家族成员之一，与其他组织蛋白酶不同，不仅在酸性环境中发挥作用，在中性pH下也能保留一定活性，因此CTSS具有部分特殊功能[7]。

郑州大学第一附属医院刘佩佩副研究员、康建胜教授、任凯迪主管药师，郑州大学辛永娟博士及汕头大学医学院黄冰教授合作，于2024年10月25日在《Aging Cell》杂志上在线发表题为“Neuronal cathepsin S increases neuroinflammation and causes cognitive decline via CX3CL1-CX3CR1 axis and JAK2-STAT3 pathway in aging and Alzheimer's disease”的研究性论文[8]。该研究从组学、小鼠、细胞、分子和人体等多个维度，首次揭示了神经元中CTSS在脑衰老与阿尔茨海默病中的调控作用及机制。这是郑州大学第一附属医院刘佩佩副研究员、杨阳副研究员和汕头大学医学院黄冰教授继2024年6月27日在《Aging and Disease》杂志发表综述性研究“Broadening Horizons: Exploring the Cathepsin Family as Therapeutic Targets for Alzheimer's Disease”后，对组织蛋白酶家族成员之一——CTSS生理功能的研究型探索[9]。

研究人员首先利用衰老小鼠模型对脑衰老进程中的关键生物标志物进行系统筛选，并进一步明确CTSS在老年小鼠海马脑区神经元中的表达量显著升高；此结果在人群受试者的血清样本中也得到了验证（图1）。

图1 CTSS表达在衰老个体中显著上调，并与衰老相关表型正相关

随后，研究人员进一步利用Morris水迷宫实验检测了神经元中CTSS对小鼠学习和记忆行为的调控作用，结果发现小鼠海马脑区神经元CTSS的表达量与其空间学习和记忆行为能力呈负相关，提示CTSS在小鼠衰老相关认知功能衰退中发挥重要调控作用（图2）。

图2 海马神经元CTSS过表达损害了年轻小鼠的空间学习和记忆行为

为了探索神经元CTSS调控个体衰老进程的潜在机制，研究人员利用组学结合荧光激活细胞分选（FACS）技术，分析发现神经元CTSS过表达激活了小胶质细胞向M1型促炎表型的转变，加剧了大脑炎症环境。同时，这一过程显著增加了小鼠海马脑区化学趋化因子C-X3-C-基序配体1（CX3CL1）和化学趋化因子C-X3-C-基序配体1（CX3CR1）受体的表达水平。利用体外共培养和在体实验发现，研究人员发现，CX3CL1由神经元分泌，作用于小胶质细胞膜表面的CX3CR1受体和JAK2-STAT3信号通路。该结果首次揭示，神经元CTSS在介导神经元-小胶质细胞的“交叉对话”中发挥重要功能（图3）。

图3 神经元CTSS通过CX3CL1-CX3CR1轴和JAK2-STAT3信号通路调节神经炎症和认知行为

最后，研究团队解析了CTSS作为AD治疗靶点的潜能。通过AD数据库（http://www.alzdata.org/）回溯，研究人员发现，CTSS在AD患者的海马和颞皮层均显著高表达。CTSS选择性抑制剂LY3000328能够显著改善APP/PS1小鼠AD相关病理特征。这一发现为AD的治疗提供了新的潜在靶点（图4）。此外，研究人员观察到，神经元CTSS过表达增加了海马脑区组织蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）的活性，降低了组织蛋白酶L（cathepsin L，CTSL）的活性。这一结果揭示了CTSS在调节其他半胱氨酸蛋白酶活性中的潜在作用，进一步强调了CTSS在神经炎症和神经退行性疾病中功能的复杂性。

图4 LY3000328拯救了APP/PS1小鼠AD相关的病理特征

图5 神经元CTSS在衰老和阿尔茨海默病进程中的作用示意图

该论文插图由格索普生物制图团队创作

文章结论与讨论，启发与展望

本研究解析了脑衰老进程及AD发生的关键生物标志物，筛选出CTSS在衰老个体及AD患者中显著高表达；在此基础上进一步鉴定了神经元中CTSS表达量与小鼠学习和记忆行为负相关；机制探讨发现，神经元中的CTSS通过调控CX3CL1-CX3CR1轴和JAK2-STAT4信号通路，促进神经元-小胶质细胞“交叉对话”，激活神经炎症反应；而CTSS选择性抑制剂LY 3000328可以拯救AD模型小鼠的病理表型；同时，神经元CTSS过度表达导致的其他半胱氨酸蛋白酶，包括CTSB和CTSL的活性的变化（图5）。此工作提示，CTSS符合中国衰老标志物研究联合体（ABC）提出了衰老生物标志物的三个基本特征：（1）特异性：CTSS表达量能反映衰老程度；（2）系统性：CTSS表达量可反映脑组织衰老及认知功能变化；（3）实用性：CTSS选择性抑制剂LY 3000328可拯救AD模型小鼠病理表型。CTSS可作为脑衰老和AD的早期诊断生物标志物之一，具有应用于临床实践的潜能，为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。

郑州大学第一附属医院刘佩佩副研究员为本文的第一作者及通讯作者，郑州大学辛永娟博士、汕头大学医学院黄冰教授和郑州大学第一附属医院康建胜教授、任凯迪主管药师为论文的共同通讯作者。本研究的资助包括：国家自然科学基金（32000522，32000855，82204389）、河南省自然科学基金（202300410420，212300410274）、河南省联合共建项目（2018020088）、河南省科技攻关项目（SBGJ202103079)、河南省重点研发项目管理与推广专题（科技研究）（242102311036）、广东省基础与应用基础研究基金项目（2023B1515230008）。

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